در دوران نوجوانی او با نهضت ملی شدن صنعت نفت و سپس کودتای 28 مرداد 1332 در ایران همراه بود، و ساعدی که تحصیلات خود را در رشته پزشکی آغاز کرده بود، اولین داستان‌ها و نمایشنامه‌های خود را با نام مستعار «گوهر مراد» نوشت.

غلامحسین ساعدی در سال 1341 از تبریز به تهران رفت. این سفر سرآغاز آشنایی او با بخشی از روشنفکران و هنرمندان همدوره اش بود. او در همین دوران همراه با برادرش یک مطب شبانه‌روزی را افتتاح کرد و همزمان، به همکاری با نشریاتی چون «کتاب هفته» و «آرش» پرداخت.

ساعدی در سال 1346 یکی از پایه‌گذاران اصلی کانون نویسندگان ایران بود.

او داستان‌های «ترس و لرز»، تک‌نگاری «قراداغ»، رمان «توپ»، نمایشنامه‌های «پرواربندان» و «جانشین»، و فیلمنامه «گاو» را هم در سال‌های بین 1346 تا 1353 نوشت. فیلم «گاو» ساخته «داریوش مهرجویی» که غلامحسین ساعدی نویسنده‌اش است، به گمان منتقدان یکی از بهترین فیلم‌های تاریخ سینمای ایران شناخته می‌شود.
 
ساعدی در سال 1353 با همکاری نویسندگان صاحب‌نام آن زمان، مجله «الفبا» را منتشر کرد.

در همین سال توسط «ساواک» (سازمان اطلاعات و امنیت کشور) در حکومت پهلوی دستگیر شد و به زندان «قزل قلعه» و بعد «اوین» منتقل یافت.

او در فیلم مستندی که توسط «شیرین سقایی» از زندگی‌اش ساخته شده، گفته که به مدت یک سال در سلول انفرادی شکنجه شده بود.

غلامحسین ساعدی پس از آزادی از زندان، داستان «گور و گهواره»، فیلمنامه «عافیتگاه» و داستان «کلاته نان» را نوشت، و در سال 1357 به دعوت انجمن قلم امریکا روانه این کشور شد، که سخنرانی‌های متعددی را در آمریکا انجام داد. او اوایل زمستان سال 1357 و همزمان با وقوع انقلاب اسلامی به ایران بازگشت.

پس از انقلاب سال 1357 و برقراری حکومت جمهوری اسلامی در ایران، ساعدی به تبعید ناخواسته و اجباری تن داد، و اواخر سال 1360 راهی پاریس شد.

خود او در همان فیلم مستند می‌گوید: «ابتدا با تهديدهای تلفنی شروع شده بود. در روزهای اول انقلاب ايران، بيشتر از داستان‌نويسی و نمايشنامه‌نويسی كه كار اصلی من است، مجبور بودم برای سه روزنامه معتبر و عمده كشور هر روز مقاله بنويسم. يك هفته‌نامه هم به نام آزادی" مسئوليت عمده‌اش با من بود. در تك‌تك مقاله‌ها، بنده رودررو با رژيم اسلامی ايستاده بودم. پيش از قلع و قمع و نابود كردن روزنامه‌ها، بعد از نشر هر مقاله تلفن‌های تهديدآميزی می‌شد، تا آنجا كه مجبور شدم از خانه فرار كنم و به مدت يك سال در يك اتاق زير شيروانی، زندگی نيمه‌مخفی داشته باشم. بيشتر اعضای اپوزيسيون كه در خطر بودند، اغلب پيش من می‌آمدند. ماها ساكت ننشسته بوديم. نشريات مخفی داشتيم، و باز ماموران رژيم دربه‌در دنبال من بودند.»

ساعدی در ادامه می‌گوید: «ابتدا پدر پيرم را احضار كردند و گفتند به نفع غلامحسین است كه خودش را معرفی كند. به برادرم كه جراح است مدام تلفن می‌كردند و درباره من از او می‌پرسيدند. يكی از دوستان نزديك من را كه بيشتر عمرش را به خاطر مبارزه با رژيم شاه در زندان گذرانده بود، دستگير و بعد اعدام كردند. يك شب هم به اتاق زير شيروانی من ريختند اما زن همسايه قبلا من را خبر كرد و من از راه پشت بام فرار كردم. تمام شب را پشت دكورهای يك استوديوی فيلمسازی قايم شدم و صبح روز بعد چند نفری از دوستانم آمدند و موهای سرم را زدند و سبيلهايم را تراشيدند و با تغيیر قيافه و لباس به مخفیگاهی رفتم.»
 
او سپس حدود 6 ماه به صورت مخفیگاه زندگی کرد و در همان روزها بيش از هزار صفحه داستان‌های كوتاه نوشت. در اين ميان برادرش هم توسط نیروهای امنیتی نظام جمهوری اسلامی دستگير شد.

در آخر، دوستانش توانستند او را از ایران فراری دهند و آنطور که خود ساعدی می‌گوید؛ «با چشم گريان و خشم فراوان و هزاران كلك، از راه كوهها و دره‌ها از مرز گذشتم و به پاكستان رسيدم. سپس با اقدامات سازمان ملل و كمك چند حقوقدان فرانسوی، ويزای فرانسه را گرفتم و به پاريس آمدم.»

غلامحسین ساعدی طی سال های 1361 تا 1364 در پاریس اقدام به ادامه انتشار مجله «الفبا» کرد و چند نمایشنامه و فیلمنامه و داستان نیز نوشت. او اما زندگی در تبعید را تاب نیاورد و در روز دوم آذرماه 1364 در پاریس درگذشت.

غلامحسین ساعدی در گورستان «پرلاشز» در نزدیکی قبر «صادق هدایت» دفن شده است.

ساعدی سال‌ها با نام مستعار «گوهر مراد» آثار خود را منتشر می‌کرد. خودش درباره انتخاب این نام گفته ‌است که در پشت خانه مسکونی‌شان در تبریز، گورستانی متروک بود و او گاه ساعت‌ها در این گورستان قدم می‌زده و در یکی از دفعات، چشمش به گور دختری به نام گوهرِ مراد می‌افتد که بسیار جوان از دنیا رفته بوده، و همان‌جا تصمیم می‌گیرد تا از نام او به‌عنوان نام مستعار خودش استفاده کند.

غلامحسین ساعدی که خود متعلق به قومیت «آذری» بود و به زبان مادری خویش نیز بسیار علاقه‌مند بود، درباره زبان فارسی و جایگاهش در ایجاد همبستگی و وحدت ملی ایرانیان، در گفت‌وگویی با رادیو بی‌بی‌سی چنین گفت: «زبان فارسی، ستون فقرات یک ملت عظیم است. من می‌خواهم بارش بیاورم. هرچه که از بین برود، این زبان باید بماند.»